La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad heterogénea y compleja con alteración de la función de las células beta pancreáticas sometidas al ataque autoinmune. Este es un proceso progresivo de duración variable que hoy se divide en varios estadios antes del diagnóstico clínico. Estos estadios se caracterizan por la presencia de autoanticuerpos (marcadores de la autoinmunidad) y por la disminución creciente de la función de las células beta que lleva a alteraciones en el metabolismo de la glucosa hasta llegar a la diabetes clínica. El conocimiento de estos estadios nos da la oportunidad de actuar en las fases iniciales de la enfermedad para obtener su curación y evitar la aparición de la misma. Pero este intento también debe extenderse a otras fases de la evolución de la diabetes tipo 1.
“Curación de la diabetes”, un término controvertido
Aunque ha habido múltiples adelantos en el tratamiento de la diabetes tipo 1 con nuevas insulinas y grandes avances tecnológicos que permiten controlar la enfermedad, estos no han supuesto la curación de la misma. Ahora tenemos que avanzar en este camino.
El término “curación de la diabetes” es controvertido en el contexto de las terapias de intervención. Curar la diabetes significa revertir el proceso que lleva a la alteración funcional de las células beta productoras de insulina y restaurar la tolerancia inmune para parar la destrucción autoinmune de las células beta. Hay que reemplazar las células beta que funcionan mal por células beta sanas que produzcan insulina (terapia de reemplazo de células beta).
Se han hecho muchos avances en las últimas décadas sobre el conocimiento de cómo las células beta se forman durante el desarrollo normal y cómo se generan células beta funcionantes que producen insulina a partir de la diferenciación de células madre. Al tiempo se está intentando mejorar el abordaje de la alteración inmune bien con medicación o con técnicas avanzadas de encapsulación para evitar que el sistema inmunitario del paciente ataque y destruya las nuevas células beta.
Recientemente, un equipo de investigadores del Hospital Brigham and Women, de Boston con colegas de la universidad de Harvard en EE.UU., han diseñado un sistema de macroencapsulación mejorado (ceMED). Este sistema permite aportar nutrientes continuamente a las células incluidas en la macrocápsula, lo cual facilita aumentar la supervivencia celular, la sensibilidad a la glucosa y la adecuada secreción de insulina. Estos estudios los han realizado en roedores, pero todavía faltan estudios en humanos para llevar esta tecnología a la clínica.
Células embrionarias, un camino prometedor
En el año 2021, Ramzy y cols. y Shapiro y cols., publicaron los primeros resultados de ensayos clínicos que evalúan la eficacia y seguridad de los trasplantes de células progenitoras pancreáticas derivadas de células madre embrionarias, en pacientes con diabetes tipo 1. Han evidenciado que un año después del trasplante estas células siguen secretando insulina. Este es un paso muy importante en el objetivo de poder curar la diabetes.
Hay dos ensayos en curso de la empresa Viacyte (NCT02239354 y NCT03163511, clinicaltrials.gov), con trasplantes subcutáneos de derivados de células madre embrionarias en personas con diabetes tipo 1. Uno, con encapsulación que permite el paso de oxígeno y nutrientes, pero no permite el paso de vasos sanguíneos y por tanto de células inmunitarias. Y el otro, que permite dicho paso y precisa inmunosupresión. Todavía se está pendiente de los resultados que estarán en un año. Los resultados preliminares son los que han demostrado la pervivencia de las células beta y han demostrado que estas células son seguras y bien toleradas.
Otra vía alterativa es utilizar trasplantes de células más diferenciadas que es lo que está haciendo la empresa Vertex Pharmaceuticals en su ensayo (NCT04786262, clinicalttrials.gov). Infunden en el hígado, por la vía de la vena porta, células beta capaces de producir insulina generadas a partir de células madre embrionarias. En el primer paciente estudiado tenía diabetes tipo 1 de más de 40 años de evolución con problemas graves de hipoglucemia. En él han evidenciado que a los 3 meses ya no precisaba el aporte de insulina.
Como vemos, la medicina regenerativa a partir de células embrionarias es un camino prometedor. Y puede ser el inicio que en un futuro nos pueda llevar a la cura de la enfermedad. Los avances recientes nos acercan más a tener una fuente ilimitada de células similares a las células beta que puedan responder a la glucosa secretando insulina.
Abordaje de la alteración inmune
El abordaje de la autoinmunidad puede realizarse a través de la inmunomodulación o utilizando sistemas de inmunoprotección. Hay varios fármacos en estudio, entre ellos: el dimetilfumarato (DMF), investigado en la universidad de Miami para preservar la función de las células beta después del diagnóstico de la diabetes tipo 1. Se ha visto que este fármaco no incrementa el riesgo de infecciones ni altera la respuesta a las vacunas que es un efecto frecuente de otros inmunosupresores potentes.
Otro tipo de fármaco es el ligando anti-CD40 (CD40L) utilizado en otras enfermedades autoinmunes del que se está estudiando la seguridad en estos pacientes. Para ello se está a la espera de la aprobación por la FDA de EE.UU. para realizar un ensayo en humanos relacionado con el trasplante de células de los islotes pancreáticos. Otra vía es realizar estudios con métodos diferentes como es la encapsulación, que protege a las células beta del sistema inmunitario con una barrera física, evitando la necesidad de medicamentos inmunosupresores.
Podemos concluir que con la vía de la medicina regenerativa y con la inmunoprotección se han establecido las bases para una cura biológica (o celular) de la diabetes tipo 1.
Referencias
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Rosa Gasa. La diferenciación de células progenitoras en células productora de insulina. Revista Diabetes 2022; nº 73.
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Ramzy, A. y cols. Implanted pluripotent stem-cell-derived pancreatic endoderm cells secrete glucose-responsive C- peptide in patients with type 1 diabetes. Cell Stem Cell2021; 28, 2047-2061.
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Shapiro, A.M.J y cols. Insulin expression and C-peptide in type 1 diabetes subjects implanted with stem cell-derived pancreatic endoderm cells in an encapsulation device. Cell Reports Medicine 2021;2, 100466.
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Yang K y cols. A therapeutic convection-enhanced macroencapsulation device for enhancing beta cell viability and insulina secretion. PNAS 2021;118 (37) e2101258118.
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